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Piezo-Proteine : Die Entzifferung der Berührungsempfindung der Körperzellen

17. Januar 2020 | Allgemein | Gesundheit | Ernährung | Medizin | Natur | Umwelt | Wissenschaft | Forschung | connectiv.events

 

Vom schmerzhaften Kneifen bis zum sanften Streicheln zoomen die Wissenschaftler an die druckempfindlichen Proteine heran, die es den Zellen ermöglichen, Spannung und Druck zu erkennen.

Das Mädchen bemühte sich, Arme und Hände ruhig zu halten, aber ihre Finger wanden und krümmten sich. Wenn sie die Augen schloss, wurde das Zappeln noch schlimmer. Es war nicht so, dass es ihr an der Kraft fehlte, ihre Gliedmaßen ruhig zu halten – sie schien nur keine Kontrolle über sie zu haben.

Carsten Bönnemann erinnert sich, dass er den Teenager 2013 in einem Krankenhaus in Calgary, Kanada, untersucht hat. Als Kinderneurologe am US National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland, war er oft unterwegs, um rätselhafte Fälle zu klären. Aber so etwas hatte er noch nie gesehen.

Wenn sie nicht auf ihre Gliedmaßen schaute, schien das Mädchen keine Ahnung zu haben, wo sie waren. Ihr fehlte das Gefühl für die Position ihres Körpers im Raum, eine entscheidende Fähigkeit, die als Propriozeption bekannt ist. „Das ist etwas, das einfach nicht vorkommt“, sagt Bönnemann.

Sein Team sequenzierte die Gene des Mädchens und die eines anderen Mädchens mit ähnlichen Symptomen und fand Mutationen in einem Gen namens PIEZO2. Der Zeitpunkt war günstig: Noch wenige Jahre zuvor hatten Forscher, die nach den Mechanismen der Tastsinneszellen suchten, festgestellt, dass das Gen für ein druckempfindliches Protein kodiert.

Die Entdeckung von Piezo2 und einem verwandten Protein, Piezo1, war ein Höhepunkt in einer jahrzehntelangen Suche nach den Mechanismen, die den Tastsinn steuern. Die Piezos sind spannungsempfindliche Ionenkanäle – Tore in der Zellmembran, die Ionen durchlassen. „Wir haben viel darüber gelernt, wie Zellen kommunizieren, und es ging fast immer um chemische Signale“, sagt Ardem Patapoutian, ein molekularer Neurobiologe bei Scripps Research in La Jolla, Kalifornien, dessen Gruppe die Piezos identifiziert hat. „Was wir jetzt erkennen, ist, dass die mechanische Empfindung, diese physikalische Kraft, auch ein Signalmechanismus ist, über den nur sehr wenig bekannt ist.

Die Berührung ist die Grundlage für die Funktion fast aller Gewebe und Zelltypen, sagt Patapoutian. Organismen interpretieren Kräfte, um ihre Welt zu verstehen, um eine Liebkosung zu genießen und um schmerzhafte Reize zu vermeiden. Im Körper spüren die Zellen das vorbeiströmende Blut, die Luft, die die Lungen aufbläst und die Fülle des Magens oder der Blase. Das Hören basiert darauf, dass die Zellen im Innenohr die Kraft der Schallwellen wahrnehmen.

In den letzten zehn Jahren ist die Untersuchung von Piezos und anderen mechanosensitiven Ionenkanälen explodiert. Allein über die Piezos wurden in den letzten drei Jahren mehr als 300 Arbeiten veröffentlicht. Eine der größten Fragen ist, wie die Proteine, die sich in der Zellmembran befinden, die Kraft wahrnehmen und darauf reagieren. Mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) ist es den Wissenschaftlern gelungen, die bizarre, dreiblättrige Struktur der Piezokanäle zu entschlüsseln, doch ein vollständiger Mechanismus ist bisher nicht bekannt. Auch jenseits von Berührung oder Propriozeption finden die Forscher Rollen für Piezos. Beispielsweise könnte Piezos helfen zu erklären, warum bestimmte Menschen gegen Malaria resistent sind, und vielleicht sogar, warum Astronauten im Orbit an Knochendichte verlieren. Schon jetzt denken Forscher darüber nach, Proteine mit Kraftsensorik gezielt mit Medikamenten gegen beispielsweise chronische Schmerzen einzusetzen.

„Lange Zeit wussten wir, dass Zellen dies tun, wir wussten nicht, wie“, sagt Miriam Goodman, Sensorik-Physiologin an der Stanford University in Kalifornien. „Piezo hat das wirklich geändert.“

 

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Berühren und gehen

Berührung ist schon lange ein schlüpfriger Sinn. Andere Sinne, wie das Sehen oder der Geschmack, werden besser verstanden, sagt Patapoutian: Photonen, die auf das Auge treffen oder Chemikalien, die in Nase und Zunge eindringen, aktivieren alle Rezeptoren in derselben Familie. Diese Rezeptoren lösen Ionenkanäle aus, die sich öffnen und positive Ionen einlassen. Das depolarisiert die Zelle und wandelt den Reiz in ein elektrisches Signal um, das das Gehirn entschlüsseln kann.

Die Wissenschaftler vermuteten, dass bei Berührung, Propriozeption und Hören ein Protein sowohl als Kraftsensor als auch als Ionenkanal fungiert, denn beim Hören geschieht die Signalisierung schnell – in Mikrosekunden. Doch die Identität dieser einheitlichen Sensorkanal-Proteine blieb – zumindest bei Säugetieren – weitgehend rätselhaft. Forscher hatten einige mechanosensitive Kanäle in Bakterien, Fruchtfliegen und Fadenwürmern gefunden.

Also heckten Patapoutian und sein Kollege Bertrand Coste einen Plan aus. Sie würden mit einer Art von Mäusezelle beginnen, von der sie wussten, dass sie einen winzigen Stab von einer Pipette in einen messbaren elektrischen Strom umwandeln kann. Dann würde Coste Kandidaten für Ionenkanal-Gene ausschalten, und zwar in jedem Zellstapel ein anderes, und nach einem Stapel suchen, der plötzlich seine Berührungsempfindlichkeit verlor. Coste begann selbstbewusst, weil er dachte, es würde einige Monate, vielleicht sogar Wochen dauern, bis er einen Treffer erzielen würde.

Es dauerte den größten Teil eines Jahres. Dann, kurz vor Ende des Jahres 2009, sah er etwas – oder besser gesagt, nichts. Coste stocherte mit seiner Pipette, und die Zelle reagierte nicht. Er muss einen kraftempfindlichen Kanal eliminiert haben.

„Es war ein sehr schöner Tag“, erinnert sich Coste, der jetzt bei der französischen nationalen Forschungsagentur (CNRS) in Marseille arbeitet. Er und Patapoutian nannten das Mausgen Piezo1, vom griechischen Wort für Druck, und identifizierten bald Piezo2. Später verband das Team Piezo2 direkt mit der Berührungsempfindung in den Sinnesneuronen und Hautzellen von Mäusen.

 

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Versteckte Klingen

Die Forscher waren begeistert von dem Ergebnis, erinnert sich Goodman, vor allem weil die Piezo-Proteine so groß und komplex waren. Mit mehr als 2.500 Aminosäuren und einem Gewicht von 300 Kilodalton durchquert die Struktur von Piezo1 die Zellmembran rekordverdächtige 38 Mal. (Zum Vergleich: Säugetierproteine enthalten typischerweise näher an 500 Aminosäuren).

Leider hinderte diese gigantische Größe die Forscher daran, die heißesten Fragen im Piezo-Bereich zu beantworten: Wie nehmen die Kanäle Kraft wahr? Und wie öffnen und schließen sie sich? Eine Proteinstruktur ist bei solchen Fragen eine große Hilfe, sagt der Biophysiker Roderick MacKinnon von der Rockefeller Universität in New York City. „Wir wissen es nicht, bis wir es sehen.“

Strukturtechniken wie Röntgenkristallographie und Kernspinresonanzspektroskopie haben es schwer, mit großen, komplexen Proteinen fertig zu werden, sagt der Neurowissenschaftler Bailong Xiao von der Tsinghua-Universität in Peking, ein ehemaliger Postdoc in Patapoutians Labor.

Als Xiao 2013 sein Labor aufbaute, kam glücklicherweise eine weitere Möglichkeit, hochauflösende Strukturen zu erhalten: Cryo-EM. Seine Gruppe hat die Methode genutzt, um 2015 die erste Struktur von Piezo1 zu melden , und seitdem sind mehrere hochauflösende Versionen aus Xiaos Gruppe, MacKinnons und Patapoutians Gruppe gefolgt. Im September letzten Jahres hat Xiao ein Bild von Piezo2 veröffentlicht, das in Größe und Form dem Piezo1 ähnlich ist. Xiaos Bild von Piezo2 war die bisher klarste Ansicht der Enden der drei Klingen, die sich bewegen und daher schwer zu erfassen sind.

Die Bilder waren beeindruckend. Drei Piezo-Proteine kommen in einem Trimer zusammen, das die Plasmamembran überspannt. Aus der zentralen Pore schrauben sich drei Arme wie die Blätter eines Propellers heraus. Sie krümmen sich nach oben und außen, wodurch ein tiefer Spalt in der Zelloberfläche entsteht.

Patapoutian und Xiao glauben, dass die Blätter, wenn eine Kraft auf die Membran trifft, Protein-‚Strahlen‘ auf das Innere des Kanals bewegen, die die Pore irgendwie aufreißen. Die ungewöhnliche Art und Weise, in der die Piezos-Klingen die Membran kräuseln, legt MacKinnon einen anderen Mechanismus nahe: Wenn ein Druck oder Zug die Spannung der Membran erhöht, könnte sich der gekrümmte Kanal abflachen und die Pore öffnen.

Die Hypothesen lassen sich noch nicht überprüfen, denn die Forscher konnten bisher nur isolierte Piezo-Proteine untersuchen, getrennt von ihrer Membran und in der geschlossenen Konformation. Ein Bild eines Piezos in einer Membran zu schnappen und zu öffnen, soll den Wissenschaftlern helfen, ihre Geheimnisse zu verstehen. „Wir wollen ihn in seiner natürlichen Umgebung sehen“, sagt Patapoutian.

Mehrere Labore versuchen, einen offenen Piezo abzubilden. Patapoutians Gruppe verwendet eine Piezo1-aktivierende Verbindung, die sie Yoda1 nach dem winzigen, grünen, kraftvollen Jedi-Meister in Star Wars benannt hat. Patapoutian hofft, dass sich der Piezo1 bei Anwesenheit von Yoda1 für ein Bild öffnen könnte. Er ist auch daran interessiert, Piezo-Proteine in künstliche Membranen, so genannte Nanoscheiben, einzustecken, die helfen könnten, die offene Konformation zu stabilisieren. Xiao arbeitet inzwischen mit der Kryo-Elektronentomographie, bei der die Probe unter verschiedenen Neigungswinkeln abgebildet wird, und könnte helfen, die Struktur in einer nativen oder künstlichen Membran aufzuklären.

 

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Wunde Stelle

Parallel zu den Strukturuntersuchungen stellen die Wissenschaftler fest, dass Piezo-Proteine im Körper vielfältige Rollen spielen.

Im Jahr 2014 war der Neurowissenschaftler Alex Chesler gerade dem National Center for Complementary and Integrative Health in Bethesda beigetreten. Inspiriert von Coste’s Entdeckung kreierte er Mäuse ohne Piezo2, um die Rolle des Kanals in der Berührung zu untersuchen. Dann, eines Tages, erhielt er eine E-Mail von Bönnemann, der in seinem Gebäude arbeitete, über die Mädchen, denen die Propriozeption fehlte.

Chesler rannte direkt nach oben in Bönnemanns Büro. Keuchend verkündete er: „Du hast keine Ahnung, was du hast.“ Chesler konnte Mäuse, denen der Piezo2 fehlte, nicht direkt fragen, was sie fühlten, oder besser gesagt, nicht fühlten – aber er konnte Menschen fragen.

Er und Bönnemann luden die Mädchen nach Bethesda ein, um ihren Zustand eingehender zu beurteilen. Beide Mädchen konnten ihre Behinderung bemerkenswert gut kompensieren, indem sie ihre Sehkraft nutzten, um in einer Linie zu laufen oder ein Ziel zu berühren. Aber mit verbundenen Augen kämpften sie. Ebenso konnten sie die Vibration einer Stimmgabel gegen ihre Haut spüren, weil sie sie hören konnten. Während sie geräuschunterdrückende Kopfhörer trugen, bemerkten sie die Vibration überhaupt nicht.

Patapoutian fand das gleiche Phänomen bei Mäusen: Ohne Piezo2 in Nerven, die Muskeln und Sehnen versorgen, fehlte ihnen die Propriozeption und sie waren unkoordiniert6. Sein Team fand auch eine Rolle für Piezo2 bei schmerzempfindlichen Neuronen in der Allodynie, einer spezifischen Form der Schmerzempfindung, bei der sich selbst ein sanftes Streicheln wie ein Nadelstich anfühlt. Manche Menschen mit neuropathischen Schmerzen erleben diese Überempfindlichkeit ständig.

Mäuse zeigen normalerweise eine Allodynie, wenn ihnen Capsaicin – das scharfe Molekül, das in scharfen Chilischoten enthalten ist – injiziert wird oder nach einer Nervenverletzung, aber nicht, wenn ihnen das Piezo2-Gen fehlt. Chesler und Bönnemann berichteten über ähnliche Veränderungen der Schmerzwahrnehmung bei Menschen mit PIEZO2-Mutationen.

„Chronische Schmerzen haben eine so lähmende Wirkung“, sagt Swetha Murthy, die als Postdoc mit Patapoutian eine der Allo-Dynia-Studien leitete. „Ich denke, wir können anfangen, nach Wirkstoffen für Piezo2 für diese Neuropathien zu suchen.“ Sowohl Patapoutian als auch Chesler sind auf der Jagd nach Verbindungen, die die Piezo2-Aktivität an einer Schmerzstelle blockieren würden, ohne die anderen Funktionen des Proteins im gesamten Körper zu beeinträchtigen. „Es gibt ein großes Potenzial für die Entdeckung von Piezo-Kanal-Wirkstoffen“, sagt Xiao.

Es sind nicht nur Neuronen, die Berührung wahrnehmen müssen, fast jede Zelle ist irgendeiner Art von Kraft ausgesetzt. Zum Beispiel rote Blutkörperchen, die sich verformen, um sich durch winzige Kapillaren zu drücken. Mutationen, die Piezo1 hyperaktivieren, lassen die Blutzellen schrumpfen und können bei Menschen mit einer seltenen Erkrankung, der so genannten dehydrierten erblichen Stomatozytose, Blutarmut auslösen.

 

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Diese zusammengeknüllten Blutzellen erinnerten Patapoutian an die Sichelzellenanämie. Die Sichelzellgenmutation hat bei vielen Menschen afrikanischer Abstammung überlebt, weil sie vor Malaria schützt, und Patapoutian fragte sich, ob PIEZO1-Mutationen das gleiche bewirken könnten.

Wenn ja, dann dürfte die Rate solcher Mutationen bei Menschen afrikanischer Abstammung relativ hoch sein. Die Suche in der Datenbank ergab, dass Patapoutian Recht hatte: Tatsächlich erschien eine bestimmte PIEZO1-Variante bei einem Drittel der Personen mit afrikanischer Abstammung in der Datenbank. Ein separates Team hat berichtet, dass Träger dieser PIEZO1-Mutation gegen schwere Malaria resistent sind.

Piezo1 hat auch eine Aufgabe bei der Knochenbildung und -erhaltung, so die Arbeit aus Xiaos Labor. Als sein Team Piezo1 in den Osteoblasten der Maus – den knochenbildenden Zellen – herausgeschlagen hat, wuchsen die Tiere kürzer und dünner als normal. Die langen Knochen, die das Körpergewicht tragen, waren leichter, dünner und schwächer als bei Kontrollmäusen.

Außerdem haben Wildtyp-Mäuse, die teilweise in der Luft schweben – also nicht ihr ganzes Körpergewicht tragen müssen – eine geringere Expression von Piezo1 und geringere Knochenmasse. Das ist ein Phänomen, das dem ähnelt, was mit Menschen mit Osteoporose, Bettlägerigen und Astronauten und Kosmonauten an Bord der Internationalen Raumstation passiert, sagt Xiao.

 

Druckstellen

„Die Entdeckung von Piezos war ein großer Schritt nach vorn für das gesamte Gebiet“, sagt Kate Poole, Biologin an der Universität von New South Wales in Sydney, Australien, aber „es ist auch klar, dass es nicht nur um Piezos geht“.

Seit vier Jahrzehnten jagen Wissenschaftler, die sich für das Hören interessieren, dem entsprechenden Kanal hinterher. „Es gab viele falsche Hinweise“, sagt Jeffrey Holt, Neurowissenschaftler am Bostoner Kinderkrankenhaus in Massachusetts. „Jetzt glauben wir, dass wir es ziemlich gut im Griff haben.“

Das Schlüsselkanalprotein wird TMC1 genannt. Als Holt die Aminosäuren in TMC1 veränderte, veränderte das Verfahren die Fähigkeit der Innenohrzellen, mechanische Signale in elektrische zu übersetzen. Ein anderer Bericht zeigte, dass gereinigtes TMC1 in der Lage ist, einen mechanosensitiven Ionenkanal in künstlichen Membranblasen zu erzeugen. Die Struktur von TMC1 ist jedoch immer noch ein Rätsel, da das Protein bisher nur schwer in ausreichender Menge gereinigt werden konnte, um gute Kryo-EM-Bilder zu erhalten.

Patapoutians Team sucht derweil nach völlig neuen Kanalfamilien. Im Jahr 2018 berichteten er, Murthy und Scripps Strukturbiologe Andrew Ward über die ihrer Meinung nach größte Gruppe mechanisch aktivierter Kanäle. Sie wussten von einer Proteinfamilie, die Pflanzen hilft, den osmotischen Druck zu spüren – den OSCA-Proteinen – und dachten, dass sie vielleicht Kraft im Allgemeinen spüren. In menschlichen Nierenzellen reagierten OSCAs tatsächlich auf Murthys Dehnung der Zellmembran.

Aus früheren Studien wussten die Forscher auch, dass die OSCA-Proteine eng mit einer anderen Proteinfamilie bei Säugetieren, den TMEM63-Proteinen, verwandt sind. TMEM63-Kanäle von Mäusen, Menschen und sogar Fruchtfliegen reagierten ebenfalls auf die Dehnung in Murthys Assays, so dass OSCA- und TMEM63-Proteine eine große Familie von Kraftsensoren bilden, die vielen Lebewesen gemeinsam ist.

Die bisher entdeckten Kanäle können nicht alle Fälle von zellulärer Mechano-Sensitivität erklären, sagt Murthy, heute Biophysiker und Neurowissenschaftler an der Oregon Health & Science University in Portland. Es müssen mehr Mechanosensoren vorhanden sein.

Und diese Sensoren haben wahrscheinlich mehr Aufgaben, als man heute kennt, sagt Patapoutian. „Wir haben gerade erst die Oberfläche abgekratzt.“

 

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